Parmi les nombreux et remarquables musées du Vatican figure le Musée d'Histoire du Vatican. En 1973, le pape Paul VI a créé le Musée historique pour la première fois. La collection était abritée dans un jardin carré en sous-sol. Ce n'est qu'en mars 1991 qu'il a été rouvert au public, après avoir été transféré au rez-de-chaussée du Palais apostolique du Latran en 1987. Le pape Jules II a fondé les Musées de la Cité du Vatican pour la première fois en 1503. Issue des collections privées de familles aisées, la collection d'œuvres d'art du musée s'est enrichie de fonds publics provenant du futur pape et des papes suivants. Le Musée d'Histoire du Vatican a été fondé suite à l'importante collection des Musées du Vatican et à la demande croissante de structures supplémentaires pour conserver les œuvres d'art.

Les dimensions de la chapelle sont d'environ 35 mètres sur 14 mètres[15], et son plafond s'élève à environ 20 mètres au-dessus du sol. Comme beaucoup d'autres églises italiennes du Moyen Âge et de la Renaissance, son extérieur est dépourvu de tout élément architectural ou ornemental. Elle ne possède ni façade extérieure ni portes processionnelles extérieures, car on y accédait depuis toujours par les salles intérieures du Palais apostolique, l'extérieur n'étant visible que par les fenêtres et les puits de lumière adjacents. La Cappella Maggiore a également été touchée par des affaissements et des fissures de maçonnerie, ce qui a nécessité la construction d'énormes contreforts pour soutenir les murs extérieurs. L'aspect extérieur de la chapelle a été modifié par l'ajout d'autres structures.