La ville fut fondée par Ce Ácatl Topiltzin Quetzalcóatl, souverain qui apporta une grande prospérité à la région, qui fut interrompue par la confrontation entre les adeptes du dieu Quetzalcoatl et Tezcatlipoca, dieux terriblement opposés dans la mythologie aztèque.

La Compagnie de Jésus s'installa à Tepotzotlán en 1580 pour travailler auprès des Indiens. Elle y fonda une résidence où les parents apprirent l'otomi, le nahuatl et le mazahua. Elle fonda également le Séminaire de San Martín pour l'éducation des enfants des principaux Indiens. Enfin, elle créa la Maison de Probation afin que les jeunes souhaitant intégrer la Compagnie puissent suivre le noviciat. L'école était réservée à l'usage exclusif des Jésuites, tandis que l'hôtellerie et le temple étaient des espaces publics et que le Séminaire de San Martín était habité uniquement par des autochtones. La propriété fut construite sur un promontoire naturel qui servit à la construction de trois niveaux, actuellement identifiés comme un étage d'accès, un rez-de-chaussée et un étage supérieur.